碳水和脂肪沉冤昭雪?科学家:蛋白质才是脂肪肝风险主因

碳水和脂肪，这回有望得以“沉冤昭雪”了！ 近日，由广州国家实验室傅肃能、新加坡科技研究局韩卫平和中科中山药物创新研究院廖一烈领衔的研究团队，在著名期刊《细胞·代谢》发表了一篇出人意料的研究成果。他们首次证实，脂肪肝的主要营养风险因素，不是碳水化合物或脂肪，而是蛋白质！从机制上来讲，氨基酸促进肝脏脂肪酸合成的能力比葡萄糖更强，是脂肪生成最主要的碳源，效率是葡萄糖的两倍。 更重要的是，他们还基于小鼠模型发现，减少蛋白质的摄入量可以减少肝脏脂质积累，减轻肝损伤，改善肝脏脂肪变性。 这项研究揭示了氨基酸在肝脏脂肪生成中的重要作用，并提出了脂肪肝的干预新措施。





图｜ 论文首页截图/摘要图 代谢相关脂肪性肝病（MASLD）的发病率逐年升高。 去年的一项调查研究显示，预计全球成人MASLD患病率为32%，其中成年男性患病率更是高达40%。 一直以来，我们都认为碳水化合物是脂肪合成的主要驱动力。然而，大量基础研究却表明，碳水化合物与脂肪合成的关系没想象的那么大。例如，在人体中的研究发现，绝大部分碳水化合物都以糖原的形式储存，只有1-2%的碳水化合物会转化成脂肪。 去年，傅肃能团队的一项研究成果表明，与其他组织相比，葡萄糖这一碳源对肝脏脂肪合成的贡献最小。因此，他们认为，在常规饮食条件下，肝脏脂肪生成所需的大约50%碳骨架的主要营养素来源，仍需要阐明。于是，就有了我们今天介绍的这个研究。 在研究一开始，他们先分析了美国国家健康与营养调查（NHANES）数据集，得出了出人意料的结论：碳水化合物和总脂肪的摄入量均与MASLD发病率没有显著相关性，而且碳水化合物摄入量低反而与代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎（MASH）进展风险升高有关；然而，膳食蛋白质含量与MASLD发病风险呈正相关，而且高蛋白摄入会使患MASH的风险增加一倍。 不难看出，膳食蛋白质在肝脏脂质积累中起到了重要作用，而这一作用此前一直被安在了碳水化合物的头上。


图｜流病数据 接下来就是背后分子机制的探索。 考虑到三羧酸（TCA）循环是为合成代谢途径提供能量和碳前体的核心代谢枢纽，研究人员就探索了小鼠肝细胞三羧酸（TCA）循环的底物偏好性。从结果来看，氨基酸氧化占线粒体呼吸的33%，其次是12.4%的脂肪酸和4%的丙酮酸（葡萄糖的替代物）。 随后，他们又以碳13标记的葡萄糖和谷氨酰胺（体内含量最高的氨基酸）作为示踪剂，了解肝细胞的代谢过程。结果显示，葡萄糖驱动的TCA中间产物标记率不足5%，而谷氨酰胺驱动的TCA中间产物标记率达到了50%，是前者的10倍有余。 显然，肝脏TCA循环的主要底物是氨基酸，而不是葡萄糖。


图｜氨基酸才是肝脏TCA循环的主要底物 既然如此，那肝细胞中脂肪的从头合成是不是主要依赖于氨基酸呢？ 碳13的示踪结果让人吃惊，从碳13谷氨酰胺中获得碳骨架脂肪酸是葡萄糖的8到40倍。


图｜氨基酸全面反超葡萄糖 不仅如此，他们还比较了氨基酸与其他脂肪从头合成底物（如果糖、乳酸和醋酸）的生脂潜力。总的来看，它们都超过葡萄糖，但是氨基酸在脂肪的从头合成过程中贡献最大。 随后，研究人员又在小鼠体内进一步检验了上述发现。他们给小鼠安排了含有标记葡萄糖或氨基酸的混合食物（15%葡萄糖+5%氨基酸），以量化氨基酸在体内对肝脏脂肪从头合成的贡献。 不出研究人员的预料，虽然混合饮料中氨基酸的含量仅为葡萄糖的三分之一，但是膳食氨基酸的生脂能力是葡萄糖的2倍。如果再考虑上大部分非必需氨基酸（Gln/Glu）未被有效标记的话，氨基酸的贡献可能还被低估了。 以上结果说明，即使在体内，氨基酸也是肝脏脂肪从头合成的主要碳源。


图｜在体内，氨基酸也是肝脏脂肪从头合成的主要碳源 值得注意的是，研究人员还在肥胖小鼠模型中发现，肥胖让氨基酸更容易成为脂肪合成的底物。 不过，如果过表达谷氨酸脱氢酶1（GLUD1），促进氨基酸的彻底氧化代谢的话，就能减少小鼠模型的肝脏甘油三酯积累。此外，过表达GLUD1还可以观察到MASLD小鼠模型的全面改善，甚至在MASH小鼠模型中观察到了肝纤维化减轻。 这进一步说明氨基酸是肝脏脂肪从头合成的关键底物。


图｜过表达GLUD1，脂肪肝改善 以上研究结果，让人很容想到一个问题：减少蛋白质的摄入，是否有助于脂肪肝的恢复呢？ 研究人员给已经发生肝脂肪变性的小鼠模型两种不同的食物：标准食物或低蛋白食物（LPD）。 从结果来看，低蛋白饮食降低了食物和水的消耗量，并阻止了体重增加。从组织学角度看，低蛋白饮食小鼠的肝脏脂质积累减少，同时肝损伤减轻。


图｜低蛋白饮食改善了脂肪肝 总的来说，傅肃能、韩卫平、廖一烈领衔的这项研究成果，首次揭示了大部分肝脏脂肪从头合成（约75%）的饮食来源，并确定了氨基酸是肝脏脂肪从头合成主要碳源。 更重要的是，这项研究还发现，饮食中的蛋白质限制可以改善肝脂肪变性和肝损伤，这也为脂肪肝的治疗指出了一个新的研究方向。 蛋白质是个好东西但不是越多越好 但话说回来，再好的蛋白质，没有一定“量”作为支撑，也是无稽之谈。中国营养学会推荐正常成年男性每天摄入蛋白质65g、女性55g，像孕妇、乳母、儿童青少年等蛋白质需求大户，可适量增加。 但蛋白质的摄入量也并非越多越好。 人体所需的蛋白质包括动物蛋白和植物蛋白。动物蛋白，多见于禽类和猪、牛、羊畜类等，鱼、虾、蟹等的蛋白质含量也很可观；而植物蛋白则常见于米、面等谷物及其制品和以豆腐等为代表的大豆及其制品。此外，蔬菜和水果虽然也含蛋白质，但含量很少。 1.过多的动物性蛋白质的摄入，往往伴有较多的动物油脂和胆固醇摄入。 2.蛋白质摄入过多会加重肾脏负担。正常情况下，人体不储存蛋白质且必须将过多的蛋白质脱氨分解，氮则由尿排出体外。这一过程需要大量水分参与，会加重肾脏负担，若肾功能已经受损，危害更大。 3.过多的动物性蛋白摄入，容易产生骨质疏松症。会造成含硫氨基酸摄入过多,这样可加速骨骼中钙的丢失，产生骨质疏松症。 4.摄入蛋白质过多可能与一些癌症有关，尤其是结肠癌、乳腺癌、肾癌、胰腺癌和前列腺癌。 资料来源：北青网、奇点网