又没撑过两个月 全球首例猪肾活体移植患者逝世(图)

医学界

根据公开报道，全球迄今有4例基因编辑猪大器官活体移植报告，仅1名患者未报告病逝消息。 当地时间5月11日，美国麻省总医院发布声明称，全球首例猪肾活体移植患者病逝，享年62岁。此时距离移植手术不足两个月（约7周）。 医院没有透露具体的死亡时间和原因。其声明指出，没有迹象表明死亡和近期接受移植手术有关。此前，手术团队曾相信，移植猪肾至少可以在患者体内工作两年。 家人对其突然去世深感悲痛，“但（我们）知道他激励了很多人，（对此）我们感到非常安慰。” 根据公开资料，全球迄今共有4例基因编辑猪大器官活体移植报告，分别是2例猪心移植和2例猪肾移植。目前，仅左心室辅助装置（LVAD）联合猪肾移植手术的女性患者未报告病逝消息，其手术于今年4月完成。

2024年3月的猪肾活体移植术后，患者理查德·斯莱曼（Richard Slayman，右二）与手术团队合影。图源/Massachusetts General Hospital 或死于心脏问题 理查德·斯莱曼（Richard Slayman）就是全球首例接受猪肾活体移植的患者。他患有2型糖尿病、高血压。这些都是导致慢性肾病的常见原因。 2018年12月，斯莱曼做过一次同种肾脏移植，即肾脏供体来源于人类。几年后，该枚移植肾脏出现衰竭迹象。2023年5月恢复透析后，斯莱曼反复出现血栓等严重并发症，麻省总医院团队由此提出“猪肾移植”方案。美国食品药品监督管理局（FDA）基于“同情使用”规则批准这一移植手术。这说明患者存在“严重或威胁生命的疾病或状况”，但没有其他有效治疗方式。 在斯莱曼之前，根据《器官移植》今年3月文章，全球已完成多例针对脑死亡患者的猪肾移，结果均提示短期内猪肾存活良好。在他之后，我国空军军医大学西京医院秦卫军团队也实施了一例脑死亡患者的猪肾移植。术后移植肾能持续工作并正常产生尿液。 根据麻省总医院声明，供给斯莱曼的猪肾经过69处基因编辑。“其中10处是标准方案之一，包括敲除排斥反应相关基因，加入人补体抑制基因、抗凝基因等，目的是提高猪器官与人体的兼容性。”成都中科奥格生物创始人潘登科教授告诉“医学界”，其他几十处编辑是为了消灭供体猪体内的猪内源性逆转录病毒等。 截至本文发布，斯莱曼的死亡原因不详。《中国科学报》援引华中科技大学同济医院器官移植研究所教授、同济医院器官获取组织（OPO）首席顾问陈忠华观点称，目前至少可以排除因排斥反应导致的移植肾功能衰竭。 根据陈忠华介绍，从手术团队处获悉，斯莱曼于5月6日死于心脏病。“很遗憾，患者虽然‘挺’过了异种器官移植超急排异反应、围手术期风险、感染及早期康复等阶段，但没能‘熬’过可能因多种综合因素导致的心脏问题。” 后者可能和术后用药有关。前述《器官移植》文章指出，相较于同种器官移植，猪到人的异种移植会使用非传统的免疫抑制方案，其中多数是基于“同情使用”规则而运用。这些方案可能增加术后发生心血管事件的风险。此前还有研究指出，猪肾脏产生的促红细胞生成素在人体内不起作用，或致人类贫血等。 异种器官移植两个月是个坎儿？ 复旦大学上海医学院副院长、上海市器官移植重点实验室主任朱同玉教授告诉媒体，斯莱曼的死亡原因要通过具体的病理分析才能得知。但此前两名接受猪心移植的患者在移植手术后也都没有活过两个月，这说明异种移植在真正进入到临床应用前，还面临很多挑战。 2022年3月8日，全球首例猪心活体移植患者、57岁的大卫·贝内特（David Bennett）去世，距离其手术刚满两个月。一年多后，《柳叶刀》给出失败原因分析，包括：移植体广泛的内皮损伤表明存在抗体介导的排斥反应；患者两次接受高剂量静脉注射免疫球蛋白，可能导致免疫激活、与病情显著恶化呈相关性；以及，异种移植物中潜伏的猪巨细胞病毒/猪玫瑰疹病毒可能引发炎症反应。 全球第二例猪心活体移植患者是58岁的劳伦斯·福塞特（Lawrence Faucette），在手术40天后去世，原因或是严重排异反应。 猪肾移植的最长维持纪录略久一点，达61天。但不同于斯莱曼，该例手术受者是一名脑死亡者。术后61天是该研究的预定结束日期。当日，手术团队主动结束观察。 更长的“猪肾活体”纪录产生于非人灵长目动物中。2023年10月《自然》发文，一群食蟹猴移植了猪肾后平均存活176天。其中时间最长的一只活了两年多。 前述LVAD联合猪肾活体移植是全球第二例猪到活人的异种肾脏移植手术。陈忠华告诉媒体，该名患者或能存活更久。 部分原因在于，该手术于全球首次尝试将胸腺与猪肾同时进行移植。朱同玉告诉“医学界”，这被称为“胸腺肾”，是将胸腺的切片移植进肾的包膜中。排斥反应由淋巴细胞引起，通过胸腺获取的新淋巴细胞，可以诱发或帮助形成免疫耐受。这种方式以前只做过动物实验，效果尚可。 根据手术团队截至4月24日信息，这名患者没有表现出器官排异迹象，肾功能良好。 2025年临床试验或将启动 作为全球首例猪肾活体移植患者，斯莱曼被媒体视为“医学史上的里程碑”。麻省总医院形容他是“全球无数移植患者的希望灯塔”。 朱同玉曾告诉“医学界”，这位患者非常了不起，具有“科学奉献精神”，“我非常尊敬他”。他表示，斯莱曼已经做过一次人源肾移植，一侧的血管通道用掉了。另一侧用于异种器官移植后，几乎等同于放弃了再次做人源肾移植的机会。 此外，免疫排异反应是异种器官移植面临的最大障碍。相较于心脏移植，肾脏移植更易发生排异反应。 朱同玉表示，目前，无论是猪心还是猪肾移植，都不足以全面观察、分析抗排斥方案的长期效果。“尚不清楚最终结果会是如何，但看到了越来越多勇敢的患者，愿意站出来为人类医学做贡献。” 根据《麻省理工科技评论》报道，几个团队或已准备就绪。美国约翰斯·霍普金斯大学和纽约大学计划在2025年正式开启异种大器官移植的临床试验。