AI治病?AI药物分子90%成功率通过I期临床试验(图)

AlphaFold已经更新到第三代，Al4Science的口号喊了好几年，AI算法在药物发现领域的实质进展究竟如何？BCG的一篇调研报告跟进了生物科技公司近年来使用AI发现的所有药物分子，并分析它们在临床试验中的表现。AI发现的药物，在临床试验有多成功？ 来自BCG的最新研究，首次对此做了初步的分析，结果发现： AI生成的药物分子在I期临床试验中，成功率高达80%-90%，而历史平均水平约为50%。 这项研究已发表在爱思唯尔《Drug Discovery Today》六月刊上。


原文地址：https://doi.org/10.1016/j.drudis.2024.104009 具体来说，研究人员对100+家「AI原生」生物技术公司临床管线进行首次分析。 除了I期，在II期临床试验中，AI发现药物分子的成功率为40%。 结果表明，AI在设计或识别具有药物特性的分子方面，具有很强的能力，愈加证明了AI发现分子的临床潜力。 而AI在刚刚在不到一年的时间里，已经预测了2亿个蛋白质的结构宇宙。 上周重磅发布的AlphaFold 3，更是以前所未有的「原子精度」，预测出所有的生物分子结构和相互作用。 谷歌DeepMind联合创始人，CEO Demis Hassabis在采访中激动地表示，「AI能为人类做的第一件事，便是治愈数百种疾病」。


甚至有网友称，「谷歌用AI自动化了十亿年的博士时间。传统的药物发现过程是一场马拉松，从概念到临床需要12-18年时间。而借助像AlphaFold这样的AI技术，只需5年或更短的时间实现」。 未来，或许人工智能可以帮助人类摘下药物发现的圣杯。


而下一个关键问题是，AI发现的药物，具体在临床试验中表现如何？ 让我们从BCG的研究中，一探究竟。 AI药物发现，深入医疗革命 传统上，药物发现一直是一个既费时又昂贵的过程，并充满了不确定性。 尽管使用了前沿的实验技术，但许多科研项目仍旧步履维艰。即便最终成功，它们通常也需要耗时多年才能完成。 特别是新型小分子药物，通常需要4-6年时间才能发现。 而其他类型的药物（如生物制品和疫苗）虽然可能发现速度更快、成功率更高，但其发现过程依然复杂且风险较大。


人工智能的出现，有望彻底革新药物发现。 它可以在计算机中，模拟执行许多耗时、重复且成本高昂的过程，并极大地扩展了探索规模。 目前，在药物发现中，用到的有影响力的AI技术有： 用知识图谱挖掘OMICs数据及其他信息，帮助理解疾病生物学、确定药物靶点和生物标记物；运用生成式AI设计小分子药物；利用AI驱动的结构预测算法，如AlphaFold，优化抗体及其他蛋白质的设计；AI重新利用药物分子，以及许多其他应用。过去十年里，随着这些技术的应用，由AI发现的药物和疫苗分子数量显著增加。 2022年的数据显示，AI发现的小分子数量呈「指数」增长，并已开始与传统方法发现的小分子数量相匹配。


原文地址：https://www.nature.com/articles/d41573-022-00025-1 这一趋势，从那时起一直在继续。与此同时，AI发现的「生物制剂」也显示出类似的增长趋势，尽管其数量仍较少。 另外，Nature报道中，还观察到了AI开始加速药物发现的时间线。 如下，是24家AI本土药物发现公司，显示了AI驱动药物发现的增长趋势。 左图a是专注于利用人工智能进行药物发现的公司，右图b是，排名前20的制药公司。


显然，制药行业已经在研发中广泛采用了AI。 到2024年初，全球TOP 20大型制药公司均已入局AI的科研中。并且，这些科研活动，很大一部分都是通过与专门形式「AI原生」生物技术公司合作开展。 因此，在过去5年中，人工智能发现了越来越多的药物和疫苗。 尽管这一领域已经取得了很大的进展，但依然存在许多待解决的问题。 其中最关键的问题之一便是，关于AI发现的分子的质量问题，尤其是它们在临床试验中的安全性和有效性。 为了解答这些问题，BCG对整个行业中AI发现的药物和疫苗进行了首次分析，特别是它们的临床成功率。 不过研究人员同时指出，由于这些分子在临床试验中的数量有限，且该领域正在迅速发展，因此目前的分析还很初步。 但鉴于这一议题对整个行业的重要性，他们认为，有必要报告这些早期的证据，并探讨它们可能带来的影响。 首次探索AI生成药物，在临床试验表现 为了对整个行业进行具有代表性的调查，这项研究使用了超过100家AI原生的生物技术公司公开发表的研发管线数据，并进行了适时更新与交叉验证。


AI技术在发现药物分子方面的应用主要有以下几种模式： 含有AI发现的药物靶点的分子AI发现的小分子AI发现的生物制剂AI发现的疫苗AI改造已知分子由于每种发现模式可能会导致截然不同的临床试验成功率，因此论文中对不同发现模式的分子进行了分类统计。 自2015年以来，「AI原生」生物技术公司及其合作的制药公司已经将75种分子引入临床试验，其中67种分子至2023年仍在进行试验。 过去十年里，每年使用AI发现的分子数呈指数级增长，年复合增长率超过60%，这表明AI在药物发现阶段已经取得显著进展，而且这种趋势正扩展到临床试验阶段。 这些药物分子涵盖了多个治疗领域，其中肿瘤治疗尤为突出，占比约50%。


AI主导的生物技术公司发现并进入临床试验的分子数量（包括与制药公司合作发现的分子，排除了与COVID-19相关的分子） (a) 按临床阶段分类 (b) 按发现模式 每种AI发现模式有不同的发展节奏，而且在实际应用中呈现日益多样化的趋势。 2020年以前，AI改造已知分子是主导模式，之后占比逐渐下降并趋于平稳，2023年时达到15%左右。 相比之下，其他发现模式都在快速发展。目前，AI发现小分子的模式占比最大，2023年超过了30%。而且AI发现靶点的分子也在加速进入临床试验，其中很多也属于小分子。 接下来，文章将AI发现的分子进入临床试验后的成功率进行了比较和分析。 一期临床试验，成功率80-90% 截至2023年12月，有24种AI发现的分子完成了第一阶段临床试验，其中21种取得了成功（图2a），成功率介于80%~90%，明显高于行业历史平均水平的40%~65%。 失败的3个分子中，只有1个是因为没有达到评估标准，其他2个是由于公司的业务决策和研发管线的调整而被终止试验。 在第一阶段的数据中，不同发现模式的临床成功率基本持平（图2b）。


图2. 迄今为止AI发现的分子在临床试验中的成功率 (a) 根据临床试验阶段划分 (b) 根据发现模式划分，已完成第一阶段临床试验的分子 在第二阶段，有10种AI发现的分子完成了试验，其中4种取得了成功，成功率为40%，与过去行业平均水平30-40%持平。 暂停或终止试验的6种分子中，其中只有2种是由于数据结果不理想，其他4种均是公司的商业原因导致退出试验。 AI发现的分子在第一阶段的临床试验中的成功率如此之高，背后可能有多种原因。其一是AI倾向于给出经过充分验证的生物靶点或通路，这减少了目标分子存在毒性的风险。 这个因素有一定影响，但不是绝对的。文章发现，通过第一阶段的分子中至少有3种含有创新的靶点。 第二个可能的原因是作者提出的一种假设，即AI算法已经在成熟分子的数据上经过训练，因此可以对分子结构进行有效的微调与优化。 但这种说法也并没有足够的证据支撑，而且之前的研究曾表明，AI算法可以被用于探索新的化学结构，而不仅仅是对已知结构的微调。 或许我们可以将第一阶段的高成功率理解为，AI算法已经非常有能力设计或选择药物分子，包括有优秀ADME性能和安全特征的新型分子，尤其是考虑到每一种发现模式的成功率都比较均衡。 尽管现在断言AI已经解决了一般意义上的分子设计问题还为时尚早，但这份结果可以提供给我们一个初步的概念，一种可能性的思考——用于药物发现的AI算法究竟可以达到什么程度的成就。 第二阶段的数据表明AI发现分子的成功率约为40%，与过去的行业平均水平基本一致。 由于第二阶段通常涉及生物或机制概念的验证，AI算法成功率的下降表明，虽然有能力识别与疾病相关的靶点和通路，但仍存在改进空间。此外，药物发现领域的难关——实现临床疗效，依旧具有挑战性。 然而，这项分析存在一些数据方面的限制和不足，首先是样本量较小，其次是没有包括很多大型制药公司独立用AI发现的药物分子。未来随着更多数据的出现，临床成功率可能会发生比较显著的变化。 药物研发效率翻倍 BGC最新报告，首次揭示了AI发现的分子在临床试验中的潜力，并为未来AI驱动的研发提供关键一瞥。 而要探索这些发现在整个行业中的影响，还需要做一个「思维实验」。 如果按研究人员观察到的，AI发现的分子在第一和第二阶段的成功率，并假设这些在未来仍将持续。 再结合历史上第三阶段的成功率，可以看到： 一个分子从临床首期到终期试验的成功率，可能从5-10%增加到约9-18%。 这相当于，AI将药物研发效率，提高了2倍。 也就意味着，生物技术公司能够以更少的资源、成本实现相同的产出，或在相同的资源下增加新药的上市数量。 除了已经观察到的结果，还有理由相信AI能进一步提升临床表现，特别是在II期和III期阶段的实验中。


理解疾病的致命因素，识别和验证药物靶点，是许多AI生物技术公司、制药公司和学术机构正在积极投资的领域。 尤其是，包括OMICs和表型数据生成、反向翻译（reverse translation）、新患者衍生模型，以及利用LLM以更好挖掘疾病数据。 以上技术，都将有助于弥合分子设计与临床疗效之间的差距，进一步提升临床试验成功率，以超越历史水平。 用AI发现药物，最终的目的是更快、更好、更经济地为患者带来更具创新性的药物。 BGC报告已经看到了，这些技术在临床前工作流中对速度和成本的影响。 在未来几年，随着更多AI发现分子的临床结果的出现，看到AI如何改变整体研发生产力将是非常令人兴奋的。