治疗癌症的”银弹”?科学家发现RNA的神秘力量(图)

芝加哥大学的研究人员发现了 RNA 在 DNA 包装过程中的新作用，从而揭示了与癌症有关的 TET2 相关突变。 这一发现为药物疗法提供了新的靶点，并表明RNA在调节基因表达方面发挥着更广泛的作用。RNA 在人类基因表达中发挥着越来越重要的作用。在每个细胞中，在每个细胞核内，你的生存都依赖于一个错综复杂的过程。 蛋白质不断地包裹和解开DNA，在这一微妙的舞蹈中，即使是最小的错误也可能导致癌症。来自芝加哥大学的一项新研究揭示了这一舞蹈中以前未知的部分--对人类健康具有重大影响。 在10月2日发表于Nature的这项研究中，芝加哥大学何川教授领导的科学家团队与德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心的徐明江教授合作，发现RNA通过一个名为TET2的基因，在DNA如何包装和储存在细胞中起着重要作用。 这一途径似乎还解释了一个长期存在的谜团，即为什么如此多的癌症和其他疾病都涉及TET2相关突变，并提出了一系列新的治疗靶点。 何川是化学系和生物化学与分子生物学系的约翰-威尔逊杰出服务教授，也是霍华德-休斯医学研究所的研究员。他说："这不仅为几种疾病的治疗提供了靶点，而且我们正在为生物学中染色质调控的全貌添砖加瓦。我们希望它对现实世界的影响会非常大。"


他的实验室有几项发现颠覆了我们对基因如何表达的认识。 2011 年，他们发现除了 DNA 和蛋白质的修饰外，RNA 的修饰也可能控制基因的表达。此后，他和他的团队发现了越来越多的方法，表明 RNA 甲基化从根本上参与了植物和动物界基因的开启和关闭。 有了这一视角，他们将注意力转向了一种名为TET2的基因。 长期以来，我们一直知道，当TET2或TET2相关基因发生突变时，各种问题就会接踵而至。 在不同的人类白血病病例中，10%-60%都会发生这些突变，其他类型的癌症也会出现这种情况。 问题是我们不知道原因--这极大地阻碍了我们寻找治疗方法。 TET家族的其他成员作用于DNA，因此多年来，研究人员一直在研究TET2对DNA的影响。 但 He 的实验室发现他们找错了地方： TET2 实际上影响RNA。 当细胞打印自己的遗传物质拷贝时，它们必须被整齐地包装起来并折叠起来，以供日后参考；这种包装被称为染色质。 如果包装不当，就会出现各种问题。 事实证明，RNA 是这一过程中的关键角色，它的作用由 TET2 通过一种叫做甲基化的修饰过程来控制。 通过一系列巧妙的实验，移除基因并观察发生了什么，贺实验室团队展示了这是如何起作用的。 他们发现，TET2控制着一种名为m5C的修饰在某些类型的RNA上发生的频率，而这种修饰会吸引一种名为MBD6的蛋白质，进而控制染色质的包装。 当人类还是婴儿时，身体的细胞会积极分裂成不同类型的细胞，TET2这个时候会放松缰绳，这样染色质就能更容易地进入，干细胞也能变成其他细胞。 但一旦成年，TET2会收紧"缰绳"。 如果失去了这种抑制作用，MBD6 就可以自由行动，大灾难就会接踵而至。


他说："如果TET2发生突变，就会重新打开这条最终可能导致癌症的生长途径--尤其是在血液和大脑中，因为这条途径看起来在血液和大脑发育中最为重要。" 作为最后的确认，研究小组在培养皿中测试了人类白血病细胞。 当研究小组移除细胞产生 MBD6 的能力，即有效地拉紧缰绳时，白血病细胞全部死亡。 对于癌症研究人员来说，这一发现最令人兴奋的地方在于，它为他们提供了全新的药物靶点。 何川介绍说，"我们希望能从中找到一种银弹，通过靶向这种因TET2或IDH缺失而激活的特定通路，有选择性地清除癌细胞，"他正在与芝加哥大学波尔斯基创业与创新中心（UChicago's Polsky Center for Entrepreneurship and Innovation）合作创办一家创业公司，以创造出这样一种药物。 但我们也知道，TET2 基因突变的后果不仅仅是癌症。 TET2突变也发生在70岁以上的成年人中，并导致心脏病、中风、糖尿病和其他炎症的风险增加，这种情况被称为CHIP。 Caner Saygin解释说："这些患者有TET2突变血细胞，但它们尚未引发癌症，但这些TET2突变细胞更具炎症性，随着它们的循环，会增加患心脏、肝脏和肾脏疾病的风险。 现在，我还不能给这些病人开任何处方，因为他们还没有患上癌症，但如果我们能消除这些突变细胞，就能改善他们的生活。"Caner Saygin是芝加哥大学医学院的肿瘤学家和医学助理教授，专门治疗CHIP患者，同时还与He实验室合作开展多个项目。 这一发现也彻底改变了我们对染色质--进而对整个基因表达--的认识。在此之前，我们知道一种名为m6A 的RNA甲基化形式会影响基因表达--它的放置和移除会影响染色质的包装，而染色质则指导DNA的哪些片段被转化为现实。 但如果m5C也属于这一类，那就表明这是一种控制染色质和基因表达的通用机制，而且可能还有更多。"如果有第二个，就可能有第三个、第四个、第五个，"何川说。"这说明染色质上的RNA修饰是染色质和基因转录调控的主要机制。 我们认为这一途径只是冰山一角。" 编译自/SciTechDaily DOI: 10.1038/s41586-024-07969-x.